Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Testung vor Einsatz von 5-Fluorouracil-, Capecitabin- und Tegafur-haltigen Medikamenten

Fluoropyrimidine werden als Chemotherapeutika zur Behandlung von einer Vielzahl von Tumoren, darunter Dickdarm-, Bauchspeicheldrüsen-, Magen- sowie Brustkrebs meist in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet. Das Enzym DPD ist zu 80 % für die Verstoffwechslung des Chemotherapeutikums 5-Fluorouracil (5-FU) und dessen Prodrugs Capecitabin und Tegafur verantwortlich und wird vom Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Gen (DPYD-Gen) kodiert.

DR. MED. ATHANASIOS VERGOPOULOS

Dem DPD-Mangel liegen Varianten im DPYD-Gen zugrunde, die zu einer DPD-Defizienz führen. Diese können zur Anreicherung von Fluorouracil im Blut führen und mit einer schweren bis tödlichen Toxizität (Mukositis, Diarrhö, Neutropenie und Neurotoxizität) einhergehen. Der DPD-Mangel ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung. Bis zu 9 % der kaukasischen Bevölkerung haben niedrige DPD-Spiegel und bei bis zu 0,5 % fehlt das Enzym ganz. Die Therapie-assoziierte Letalität liegt bei 0,2–1,0 %.

Empfehlungen zur DPD-Testung

Laut einer Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) sollen Patienten auf das Fehlen bzw. den partiellen Mangel des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) getestet werden, bevor sie eine systemische Krebsbehandlung mit Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln beginnen.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA hat die Empfehlung des PRAC bestätigt und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die Entscheidung umgesetzt. Diese Empfehlungen sind Bestandteil der Fachinformationen der betroffenen Arzneimittel, und Rote-Hand-Briefe mit entsprechenden Hinweisen sind bereits vorhanden.

Diagnostik vor Therapiebeginn

Die Untersuchung auf einen DPD-Mangel kann durch die Untersuchung bestimmter Mutationen im DPYD-Gen erfolgen (EDTA-Blut und Einwilligung zu genetischen Untersuchungen nach GenDG, Kassenleistung). Aktuell ist diese molekulargenetische Testung als Methode der Wahl zu betrachten, wenngleich laut EMA oder Deutscher Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) die prätherapeutische Uracil-Messung (tiefgefrorenes EDTA-Plasma) sowie die Bestimmung der DPD-Aktivität in Leukozyten (in Deutschland derzeit keine Routineuntersuchung) als Alternativen zur genetischen Analyse genannt werden. Bei der DPYD-Genotypisierung erfolgt die Untersuchung auf die vier wichtigsten DPYD-Varianten (c. 1905 + 1G > A oder Exon 14-Skipping-Mutation [DPYD * 2A], c. 1679 T > G [DPYD * 13], c. 1236 G > A [Hap B3] und c. 2846A >T im Exon 22) mittels PCR und Kapillarelektrophorese entsprechend den aktuell gültigen Empfehlungen der CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) und DPWG (Dutch Pharmacogenetics Working Group). Eine ausreichende Evidenz für eine Assoziation mit verminderter DPD-Enzymaktivität und Toxizität besteht nur für diese vier Varianten.

Eine pharmakogenetische Untersuchung mit dem Ziel einer Optimierung der Arzneimitteltherapie, wie im konkreten Fall, stellt eine diagnostische genetische Untersuchung dar. Die Aufklärung über diese Untersuchung muss durch einen Arzt erfolgen, ist aber nicht an eine dezidierte genetische Beratungskompetenz, etwa die fachgebundene genetische Beratung gebunden. Wird eine klinisch relevante DPYD-Variante gefunden, ist dem Patienten eine genetische Beratung anzubieten.

Die o. g. Varianten sind für bis 30 % der zum Teil schweren 5-FU-toxischen Nebenwirkungen verantwortlich. Trotz negativer Testergebnisse für einen DPD-Mangel kann es dennoch zu einer schweren Toxizität kommen. Umgekehrt kommt es nicht bei allen Merkmalsträgern zu einer Toxizität. Beispielsweise wird bei nur ca. 50 % der Patienten mit der wichtigsten Mutation (Exon 14-Skipping-Mutation) eine 5-FU-Toxizität gesehen. Es gibt mindestens 20 funktionell bedeutsame Mutationen des DPYD-Gens. Andere seltene Varianten des DPYD-Gens könnten ebenfalls mit einem erhöhten Risiko schwerer Toxizität assoziiert sein. Eine anschließende DPYD-Sequenzierung bzw. Deletionssuche mit MLPA ist bei Bedarf in ausgewählten Fällen möglich.

Vom Genotyp zur Dosis

Eine inzwischen gängige Einteilung klassifiziert die metabolische Aktivität von DPD abhängig vom Genotypisierungsergebnis in einen Aktivitätsscore von 0–2. Mittlerweile gibt es bereits Aktivitätsscore-gesteuerte Dosierungsempfehlungen vom CPIC und der DPWG sowie von der DGHO.

Krebspatienten mit vollständigem DPD-Mangel dürfen nicht mit 5-Fluorouracil, Capecitabin oder Tegafur systemisch behandelt werden. Bei partiellem DPD-Mangel sollte eine um mindestens 50 % reduzierte Anfangsdosis erwogen werden. Die Dosierung kann nachfolgend erhöht werden, wenn keine schwerwiegende Toxizität vorliegt. Vor Beginn einer Behandlung schwerer Pilzinfektionen mit Flucytosin ist kein Test erforderlich, da die Behandlung nicht verzögert werden sollte. Bei bekanntem DPD-Mangel darf kein Flucytosin angewendet werden. Bei topischer Anwendung von Fluorouracil auf der Haut ist die Testung nicht notwendig.

TDM während der Therapie

5-FU wird zu 80 % durch DPD verstoffwechselt. Ein negatives Ergebnis der genetischen DPYD-Diagnostik kann eine 5-FU-Toxizität nicht ganz ausschließen. Weitere genetische und nichtgenetische Faktoren könnten eine Rolle spielen. Das heißt, dass engmaschige Blutbildkontrollen bei Gabe von Fluorouracil-haltigen Medikamenten weiterhin unentbehrlich sind. Parallel dazu kann die 5-FU-Spiegelbestimmung (Serum, frühestens 6 Stunden nach Beginn der Infusion, taggleicher Laboreingang) erfolgen. Die therapeutische Überwachung (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) von 5-Fluorouracil kann zur optimalen Einstellung der Dosierung beitragen und somit die klinischen Ergebnisse verbessern.

Empfohlene Diagnostik vor Therapiebeginn:

  • DPYD-Genotypisierung (EDTA-Vollblut und Einwilligung zu genetischen Untersuchungen nach GenDG)

Diagnostik zur Therapie-Überwachung:

  • Blutbildkontrollen (EDTA-Vollblut)
  • 5-FU-Spiegelbestimmung (Serum, taggleicher Laboreingang)

Literatur

  1. The Pharmacogenomics Knowledge Base (http://www.pharmgkb.org).
  2. Rote Hand Brief zu 5-Fluorouracil, Capecitabin und Tegafur vom 4. Juni 2020
  3. Rote Hand Brief zu Flucytosin vom 4. Juni 2020
  4. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. Positionspapier Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Testung vor Einsatz von 5-Fluorouracil, Capecitabin und Tegafur. Juni 2020
  5. Richtlinie der Gendiagnostik-Kommission (GEKO) für die Beurteilung genetischer Eigenschaften hinsichtlich ihrer Bedeutung für die Wirkung eines Arzneimittels bei einer Behandlung gemäß § 23 Abs. 2 Nr. 1b GenDG. Bundesgesundheitsbl 2017; 60:472–475
  6. Amstutz et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther. 2018; 103(2): 210–216
  7. Henricks et al. DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer, a prospective safety analysis. Lancet Oncol 2018; 19: 1459–67