Fallvorstellung: Jugendliche mit erhöhten Leberenzymwerten unklarer Genese


Die Serumeiweiß-Elektrophorese ist eine kostengünstige Laboruntersuchung, die häufig Hinweise auf Erkrankungen gibt, auch als Zufallsbefunde.

BIRGIT HOLLENHORST

In der Kapillarelektrophorese kommt das Serumprotein Alpha-1-Antitrypsin (AAT) in der Alpha-1-Globulin-Fraktion zur Darstellung. Erniedrigte Werte dieser Fraktion sollten ein Anlass sein zur quantitativen Bestimmung des Alpha-1-Antitrypsins, besonders wenn die Fraktion deutlich vermindert ist und es einen Verdacht auf eine Leber- oder Lungenerkrankung gibt. Als Screening-Methode zum Ausschluss eines Alpha-1-Antitrypsin-Mangels (AATM) ist die Elektrophorese allerdings nicht geeignet! Da Alpha-1-Antitrypsin als Akute-Phase-Protein bei Entzündungsreaktionen ansteigt und so ein Mangel von AAT bei der quantitativen Bestimmung maskiert werden kann, sollte der CRP-Wert zeitgleich bestimmt werden.

Im Allgemeinen handelt es sich beim AATM um eine unterdiagnostizierte Erkrankung. „Der Zeitraum zwischen dem Auftreten der ersten Symptome und der finalen Diagnose liegt häufig zwischen 5 und 10 Jahren, sodass viele Patienten bei Diagnosestellung über 45 Jahre alt sind. Die wichtigste Ursache hierfür ist der relativ niedrige Bekanntheitsgrad der Erkrankung. Etwa 10 % der Pneumologen, 50 % der Internisten und 70 % der Allgemeinmediziner in Deutschland schätzen ihr Wissen über AATD als gering ein.“ (1)

Besonders wenig bekannt ist, dass der schwere AATM (z. B. der Genotyp PI*ZZ) unter Umständen zu einer chronischen Lebererkrankung führt, die sich beim Neugeborenen in einer neonatalen Cholestase zeigen kann, später mit der möglichen Folge einer Leberzirrhose und einem erhöhten Risiko für ein Leberzellkarzinom. Im Kindesalter gibt es zwei Häufigkeitsgipfel mit den Zeichen einer Lebererkrankung beim AATM: in der Neonatalperiode und in der Adoleszenz. Als Screening-Test soll dann im infektfreien Intervall die AAT-Konzentration bestimmt werden: „Ein Wert ≥ 1,1 g/l schließt einen klinisch relevanten AATM mit sehr hoher Sicherheit aus.“ (1)

Unterhalb von 1,1 g/l AAT-Konzentration (Referenzbereich: 0,9–2,0 g/l) gibt es eine Überlappung von genetisch Unauffälligen hinsichtlich AATM und Mangeltypen, die nur einen leichten AATM, aber ebenfalls ein COPD-Risiko haben.

Alpha-1-Antitrypsin wird überwiegend von Hepatozyten synthetisiert, daneben von Alveolarmakrophagen und Monozyten. AAT hat eine inhibitorische Aktivität (Protease-Inhibitor [PI]) gegen die Serinproteasen neutrophile/pankreatische Elastase, Trypsin und Chymotrypsin. Es sind mehr als 100 genetische Varianten des Alpha-1-Antitrypsins bekannt. Ein hereditärer Mangel an Alpha-1-Antitrypsin wird autosomal rezessiv vererbt. Mutationen im SERPINA1-Gen, das auf Chromosom 14 liegt, können zum AATM führen. Die wesentlichen, klinisch relevanten Mangel-Allele sind PI*S und PI*Z, das normale Allel (Wildtyp) wird als PI*M gekennzeichnet.

Bei der PI*Z-Mutation des AAT kommt es zur Polymerisation von AAT-Molekülen in den Hepatozyten mit der Bildung von Einschlusskörperchen. Diese können, wenn keine Degradation der Polymere mehr erfolgt, nicht aus den Hepatozyten sezerniert werden und zu einer Nekrose der Hepatozyten führen. Bei der PI*S-Mutation wird AAT sezerniert, jedoch schneller aus dem Blut eliminiert, so dass ein Mangel entsteht. Daneben gibt es Mutationen, bei denen z. B. ein dysfunktionales AAT synthetisiert wird und der Serumspiegel normal ist (sehr selten). Betroffene, die kein AAT bilden können (PI*NullNull), haben kein Risiko für eine Lebererkrankung bei sehr hohem COPD-Risiko. Bei einem schweren AATM (PI*ZZ homozygot) entwickeln etwa 20 % der Erwachsenen eine Leberzirrhose und 7 % ein Leberzellkarzinom. Bei den meisten dieser Betroffenen (PI*ZZ) manifestiert sich die Leberzirrhose erst im Alter von über 50 Jahren. (2)

Im vorliegenden Fall einer 16-jährigen Jugendlichen waren die Leberenzymwerte erhöht (GGT, AP, GOT, GPT), infektionsserologische Untersuchungen unauffällig (CMV, EBV, Hepatitis C und B), ebenso die autoimmunologische Diagnostik zu Lebererkrankungen (ANA, AMA, ASMA, weitere Auto-AK im Leber-Immunoblot, p-ANCA). Die Serumeiweiß-Elektrophorese zeigte eine deutlich verminderte Alpha1-Globulin-Fraktion von 1,6 % (Referenzbereich 2,9–4,9 %) bei sonst unauffälligem Kurvenverlauf. Die anschließende quantitative Bestimmung des AAT ergab einen deutlich erniedrigten Wert von 0,2 g/l (Referenzbereich 0,9–2,0 g/l). Zur finalen Diagnose des AATM wird generell die Kombination zweier unabhängiger Methoden (DNA- und Proteinebene) empfohlen. Bei Verdacht auf einen hereditären AAT-Mangel erfolgte die Alpha-1-Antitrypsin-Genotypisierung als Bestätigungstest (Einwilligungserklärung nach Gendiagnostik-Gesetz, EDTA-Vollblut). Diese ergab die häufigste klinisch relevante Mutation (PI*Z) im homozygoten Zustand (PI*ZZ).

Bei diesem homozygoten Mangeltyp kann die Konzentration des AAT auf 10–20 % des Normwertes reduziert sein. Man geht in Deutschland von 8.000–20.000 betroffenen PiZZ-Individuen aus. Bei deren Geschwistern und Kindern sollte ebenfalls eine Testung erfolgen sowie bei den Eltern und Verwandten erwogen werden. Häufig steht klinisch beim AATM die Schädigung der Lunge im Vordergrund. Es kommt zu einem vermehrten Abbau des alveolären Elastins mit resultierenden Erkrankungen wie Emphysem, COPD, Asthma mit nicht vollständig reversibler Atemwegsobstruktion und Bronchiektasen. Zusätzliche schädliche Faktoren für die Lunge, wie das Zigarettenrauchen, erhöhen das Risiko für eine manifeste Lungenerkrankung deutlich. „Für Nichtraucher mit schwerem AATM ist das Risiko, bis zum 40. Lebensjahr ein Lungenemphysem zu entwickeln, gering (5–8 %). Bei Rauchern beträgt die Prävalenz zu diesem Zeitpunkt bereits 67 %.“ (1) Der AATM ist zu 1–3 % die Ursache einer COPD. Betroffene mit AATM und COPD, die rauchen, sterben zu etwa 70 % im Alter um die 50 Jahre. (2)

Siehe auch Laborinfo Nr. 196 des Labor 28: Hereditärer alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Zur Laborinfo


Literatur
1.) Greulich, T. et al.: Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM) – Ein Expertenstatement. Positionspapier der DGP, 2020
2.) Thomas L. Labor und Diagnose, 8. Auflage 2012, S. 1206-1212