Der besondere (Hämoglobinopathie-) Fall: Kombination aus α- und β-Strukturvariante

 

Hämoglobin-Strukturvarianten werden überwiegend durch Veränderungen der β-Kette des Hämoglobins verursacht (z. B. HbS). Deutlicher seltener sind Strukturvarianten, bei denen die α-Kette eine veränderte Proteinsequenz aufweist. Aufgrund ihrer Seltenheit und ihrer häufig fehlenden klinischen Relevanz fristen α-Varianten ein Nischendasein. Nachfolgend stellen wir einen spannenden Fall vor, bei dem sowohl eine Variante der α- als auch der β-Kette vorliegt und so zu interessanten (labormedizinischen) Befunden führt.

DR. MED. LUKAS WAGNER

„Ich glaube, die Elpho ist kaputt!“, sagte die MTLA scherzhaft, als sie die Kurve der Hb-Elektrophorese einer Patientin aus Nigeria sah. In der Tat unterschied sich diese Kurve deutlich von denjenigen, die wir sonst zu Gesicht bekommen (Abb. 1). Auch in der Wiederholung bestätigte sich der Befund.

Abbildung1

Abbildung 1: Hb-Elektrophorese der Patientin

Üblicherweise dominiert beim Erwachsenen HbA mit > 95 % deutlich. Im vorliegenden Fall zeigten sich neben HbA jedoch drei weitere Varianten, die in relevantem Maße vorlagen. Nebenbefundlich fielen zwei deutlich kleinere Fraktionen auf, von denen eine mit HbA2 vereinbar war. Wie aber lassen sich die insgesamt sechs vorliegenden Fraktionen erklären?

Die mit Abstand häufigsten Strukturvarianten sind durch veränderte β-Ketten verursacht (β-Varianten), sodass sehr wahrscheinlich auch in diesem Fall eine β-Vari-ante vorlag. Und tatsächlich zeigte eine der Fraktionen ein für HbS-typisches Wanderungsverhalten. Da HbA nachweisbar war, konnte es sich nicht um eine Kombination zweier β-Varianten handeln, sodass wir eine HbS-Heterozygotie vermuteten.

Bei einer „reinen“ HbS-Heterozygotie zeigen sich insgesamt drei Fraktionen: HbA, HbS und HbA2 (sowie ggf. etwas HbF). Ist es Zufall, dass wir doppelt so viele Fraktionen bei der Patientin finden konnten? Wie so häufig, fand sich ein wichtiger Hinweis im „Kleingedruckten“ – eine Spaltung des HbA2 ist ein typischer Hinweis auf das Vorliegen einer Variante der α-Kette (α-Variante). Die Annahme eines kombinierten Vorliegens einer α- und eine β-Variante kann die vorliegende Kombination schlüssig erklären: Hämoglobine bestehen aus Heterotetrameren. Jenseits der Embryonalperiode bestehen die menschlichen Hämoglobine aus zwei α-Ketten, die sich mit zwei gleichartigen, nicht-α-Ketten kombinieren (siehe auch Labor 28-Magazin #63, 06/2020).

Physiologischerweise finden sich beim Erwachsenen HbA (α2β2), HbA2 (α2δ2) und in Spuren HbF (α2γ2). Beim isolierten Vorliegen einer β-Variante (βV) kommt nur eine Fraktion hinzu (α2βV2). Da die α-Kette an allen Hämoglobinen beteiligt ist, entsteht bei Vorliegen einer α-Variante von jeder Fraktion ein „Zwilling“ mit der jeweiligen α-Variante. Beim isolierten Vorliegen einer α-Variante (αV) entsteht daher der HbA-Zwilling (αV2β2) und ein HbA2-Zwilling (αV2δ2). Letzteres erklärt die diagnostisch wichtige Spaltung des HbA2. Der HbF-Zwilling (αV2γ2) ist bei Erwachsenen üblicherweise zu gering, um erkannt zu werden bzw. wird überlagert.

Bei der Patientin führt das kombinierte Vorliegen von α- und β-Variante dazu, dass die drei, bei einer reinen HbS-Heterozygotie vorliegenden, Fraktionen jeweils einen Zwilling erhalten und insgesamt sechs Fraktionen nachgewiesen werden könnten. Aus Gründen der (geographischen) Prävalenz und des Wanderungsverhaltens bestand bei uns der Verdacht auf das Vorliegen der α-Variante HbG (αG). Drei der Fraktionen konnten wir bei der Patientin bereits zuordnen: HbA (α2β2), HbS (α2βS2) und HbA2 (α2δ2). Hinzu kommen bei der Patientin die jeweiligen Zwillinge: HbG (αG2β2), „HbGS“ (αG2βS2) und „HbG2“ (αG2δ2).

Unsere Verdachtsdiagnose einer Kombination aus HbG und HbS konnte bei unseren humangenetischen Kollegen im Labor Lademannbogen durch den jeweils heterozygoten Nachweis der Mutation c.207C > G (p.Asn69Lys, HbG Philadelphia) am HBA-Lokus sowie der HBB-Mutation c.20A>T (p.Glu7Val, HbS-Allel) bestätigt werden. Nebenbefundlich zeigte sich die Deletion –a3.7 heterozygot am HBA-Lokus, die häufig mit HbG assoziiert ist und klinisch zu einer α-Thalassämia minima führt, was die bei der Patientin vorliegende Mikrozytose und Hypochromasie mit reaktiver Erythrozytose erklärt (Tab. 1).

Tabelle1

Tabelle 1: Blutbild der Patientin

Das jeweils isolierte Vorliegen einer HbG- oder HbS-Heterozygotie ist ohne wesentliche klinische Relevanz. Zum kombinierten Vorliegen finden sich in der Literatur u. a. aufgrund der Seltenheit lediglich Einzelfallberichte. Aus pathophysiologischen Überlegungen und unter Berücksichtigung der Klinik der Patientin (Blutbild, > 40 Jahre, keine wesentlichen Symptome) ist erfreulicherweise nicht mit relevanten klinischen Folgen dieser komplexen Hämoglobinopathie-Kombination zu rechnen.

 


Literatur

  1. Steinberg, Martin H. Disorders of hemoglobin: genetics, pathophysiology, and clinical management. 2nd ed. Cambridge University Press, New York 2009