Wirksamkeit und muskelassoziierte Nebenwirkungen von Statinen 

 

Statine sind Lipidsenker der ersten Wahl zur Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen. Sie gehören zu den weltweit am häufigsten eingesetzten Medikamenten. Ihr therapeutischer Haupteffekt beruht auf der Hemmung des Leberenzyms HMGCR (HMG-CoA-Reduktase = Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase). Die dadurch verminderte endogene Cholesterinbiosynthese führt zu einer kompensatorisch vermehrten Expression von hepatischen LDL-Rezeptoren. Infolge dessen wird mehr LDL-Cholesterin gebunden, in die Zelle aufgenommen und die Menge des zirkulierenden LDL-Cholesterins sinkt.

DR. MED. ANTJE HOHMANN DA SILVA

AbbildungEine Statin-Monotherapie erreicht, in Abhängigkeit von der Wirkstärke, eine Senkung des LDL-Cholesterins um bis zu 60 %. Triglyzeride werden um 10–20 % reduziert, HDL-Cholesterin gering erhöht und Lipoprotein (a) bleibt unbeeinflusst.

Trotz der generellen guten Verträglichkeit von Statinen zählen Myalgien zu den wichtigsten muskelassoziierten Nebenwirkungen (5–10 % der Patienten) und führen vielfach zum Absetzen der Medikation. Treten myalgische Beschwerden in zeitlichem Zusammenhang mit dem Beginn einer Statinbehandlung (typischerweise innerhalb von 3 Monaten) auf und verschwinden nach Absetzen der Medikation (typischerweise innerhalb von 2 Wochen), so besteht der Verdacht auf statinassoziierte muskuläre Symptome (SAMS). Etwa 0,1 % der Patienten sind von einer statinassoziierten Myopathie betroffen. Der pathophysiologische Mechanismus der Myotoxizität ist nicht genau geklärt, wobei u. a. die Erniedrigung von Coenzym Q10 aufgrund seines gemeinsamen Synthesewegs mit Cholesterin diskutiert wird.

Zu den Risikofaktoren für das Auftreten von SAMS zählen eine hohe Statin-Dosis und verschiedene konstitutionelle Faktoren, wie z. B. höheres Lebensalter, weibliches Geschlecht, geringer BMI oder Komorbiditäten wie Nierenfunktionsstörungen, Diabetes mellitus oder Vitamin D-Mangel. Auch Komedikationen können die Pharmakokinetik und demzufolge die Plasmakonzentration der Statine beeinflussen und das entsprechende Risiko erhöhen.

Das SLCO1B1-Gen kodiert für ein Transportprotein, das auch an der Aufnahme von Statinen in die Zelle beteiligt ist. SLCO1B1-Genpolymorphismen sind mit einer reduzierten Aktivität des Transporters assoziiert. Träger der wichtigsten Variante c.521T > C weisen ein erhöhtes Risiko für eine statinassoziierte Myopathie auf. Eine molekulargenetische Risikoabklärung kann insbesondere vor Beginn einer hochdosierten Simvastatin-Therapie sinnvoll sein. Zudem stehen Genotyp-abhängige Dosierungsempfehlungen hinsichtlich einer Dosisreduktion oder einer Alternativmedikation zur Verfügung.

Die klinische Präsentation bei SAMS reicht von einer isolierten asymptomatischen CK-Erhöhung bis hin zu Myalgie, Myopathie, Myonekrose und selten einer Rhabdomyolyse als schwerste Komplikation, bei der 10- bis 50-fache Erhöhungen der Creatinkinase (CK) gemessen werden und die Gefahr eines lebensbedrohlichen akuten Nierenversagens besteht. Bei Patienten, die tolerierbare Muskelsymptome oder keine Symptome und eine CK unter dem 10-fachen der oberen Norm aufweisen, kann eine Statintherapie in gleicher oder reduzierter Dosis unter Kontrollen fortgeführt werden.

Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) sieht zur Abklärung von Myalgien zunächst die Anamnese, neurologische Untersuchung, laborchemische Basisdiagnostik [großes Blutbild, CRP und Blutsenkung (BSG), CK, ggf. auch Myoglobin, Leberenzyme und Elektrolyte (Na, K, Ca)] sowie die Elektromyographie (EMG) vor.

Von Laborseite erlaubt die CK-Bestimmung einen einfachen und schnellen Überblick über das Ausmaß des Muskelfaseruntergangs, sie gibt aber keinen Hinweis auf die zugrundeliegende Erkrankung. Die CK-Erhöhung sollte mindestens einmal bestätigt werden, wobei auf körperliche Schonung vor der Untersuchung geachtet werden muss. Im Allgemeinen gilt die Faustregel, dass eine mehr als 10-fache CK-Erhöhung stark auf eine primär myogene Ursache hindeutet, bei manchen Myopathien die CK jedoch auch unauffällig sein kann. Besteht differenzialdiagnostisch der Verdacht auf eine immunvermittelte Myopathie, wie z. B. Dermatomyositis, Polymyositis, Einschlusskörpermyositis (IBM), Overlap-Myositis oder Interstitielle Myositis, so kann die Untersuchung von Myositis-spezifischen Autoantikörpern helfen, das Krankheitsbild näher zuzuordnen.

Eine Sonderstellung bei statinassoziierter Myotoxizität nimmt die immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) ein. Sie präsentiert sich klinisch mit einer sich langsam entwickelnden, symmetrischen, proximalen und beinbetonten Muskelschwäche und ist stark mit der Ausbildung von Autoantikörpern gegen HMG-CoA-Reduktase assoziiert.

Auch wenn diese AAK als Biomarker der IMNM gelten, bleibt ihre genaue Pathogenese unklar. Dabei spielt das HLA-II-Allel DRB1*11:01 eine Rolle als Erkrankungs-Risikofaktor. Histologisch findet sich ein Mischbild aus nekrotisierender und in geringerem Maße entzündlicher Myopathie. Die CK ist in der Regel sehr stark erhöht und liegt bei 90 % der Patienten bei > 2000 IU/l. Trotz Absetzen des Statins kann es zu einer weiteren Progredienz der Beschwerden kommen. Schmerzen sind nicht obligat. Diese Form der Myopathie kann auch Jahre nach Exposition mit einem Statin auftreten und bedarf einer immunsuppressiven/-modulierenden Therapie. Auch Patienten ohne vorherige Statinexposition entwickeln teilweise AAK gegen HMGCR. In diesem Fall sollte eine Tumorsuche erfolgen.

Möglicherweise ist auch eine autoimmune Triggerung über eine Diät mit statinhaltigen Nahrungsmitteln (z. B. Austernseitlinge, Soja oder roter Reis), die vor allem in asiatischen Ländern verzehrt werden, möglich.

Neben den AAK gegen HMG-CoA-Reduktase gibt es auch solche gegen das Signal Recognition Particle (SRP), die sich allerdings eher bei IMNM-Formen ohne Statinkontakt nachweisen lassen.

 


Literatur

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  4. Clinical Pathway – Abklärung von Myalgien. DGN 2020
  5. Ramsey LB et al. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1 and Simvastatin-Induced Myopathy: 2014 Update. Clin Pharmacol Ther. 2014 Oct; 96(4):423–8