Rationale Antibiotikatherapie der unkomplizierten Zystitis

 

Harnwegsinfektionen (HWI) stellen im ambulanten Bereich einen der häufigsten Gründe für einen Arztbesuch dar. In 74 % der Fälle erfolgt die Verschreibung eines Antibiotikums. Durch den hohen Einsatz von Antibiotika der Zweiten Wahl (v. a. Cephalosporine und Fluorchinolone, welche eigentlich für schwer verlaufende sowie von Komplikationen begleitete Infektionen vorgesehen sind) in der empirischen Therapie ambulanter HWI kommt es zu einer zunehmenden Resistenzbildung.

Dr. med. Thomas Freund

 

Eine Zystitis präsentiert sich klinisch häufig mit Algurie, imperativem Harndrang und Pollakisurie. Für eine unkomplizierte Zystitis sprechen das Fehlen von funktionellen oder anatomischen Anomalien, relevanter Nierenfunktionsstörungen sowie Begleiterkrankungen (zum Beispiel angeborene oder erworbene Störungen der Immunität, immunsuppressive Therapie, entgleister Diabetes mellitus).

Bei Auftreten eines klopfschmerzhaften Nierenlagers, Flankenschmerzen, Fieber sowie Übelkeit und Erbrechen besteht der Verdacht auf eine Pyelonephritis. Die Diagnose lediglich aufgrund klinischer Symptome zu stellen ist mit einer Fehlerquote von bis zu einem Drittel behaftet. Bei bestehender Symptomatik erhöht ein positiver Urinteststreifen weiter die Wahrscheinlichkeit einer Harnwegsinfektion.

Den diagnostischen Goldstandard stellt die mikrobiologische Urinkultur mit Bestimmung der Erregerzahl, Differenzierung und Empfindlichkeitsprüfung dar. Escherichia coli stellt mit 76,7 % den mit Abstand häufigsten Erreger unkomplizierter HWI dar, gefolgt von Proteus mirabilis (4,7 %), Staphylococcus saprophyticus (2,8 %) und Klebsiella pneumoniae (2,5 %). Enterokokken (2,5 %) werden häufig bei Mischinfektionen gefunden; ihre klinische Relevanz bleibt fraglich. In der 2018 im Deutschen Ärzteblatt veröffentlichten SARHA-Studie wurde gezeigt, dass im ambulanten Bereich die Resistenz von E. coli gegenüber Trimethoprim signifikant geringer ist als in den gesammelten Routinedaten des Antibiotika-Resistenz-Surveillance Programms des Robert Koch-Instituts (ARS).

Die empirische antibiotische Therapie der unkomplizierten Zystitis sollte kurzzeitig entsprechend individuellem Patientenrisiko, unerwünschten Arzneimittelwirkungen und Auswirkungen auf die individuelle Resistenzsituation erfolgen. In der S3-Leitlinie werden neben Fosfomycin-Trometamol als Einmalgabe, Nitrofurantoin, Nitroxolin sowie Pivmecillinam empfohlen. Trimethoprim sollte nur bei lokalen Resistenzen von E. coli < 20 % eingesetzt und gegenüber Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) aufgrund der geringeren Nebenwirkungsrate bevorzugt gegeben werden.

Die Spontanheilungsraten der unkomplizierten Zystitis liegen zwar bei 30–50 %, eine antibiotische Therapie hat jedoch eine raschere Symptomlinderung sowie weniger Pyelonephritiden zur Folge. In der Schwangerschaft stehen Pivmecillinam als Antibiotikum der Wahl bei unkomplizierter Zystitis, Cephalosporine der Gruppe 2 oder 3 und Fosfomycin-Trometamol (Einmaltherapie) zur Verfügung. Bei Kindern wird zur Therapie nicht fieberhafter Harnwegsinfektionen Nitrofurantoin und Trimethoprim über 5–7 Tage empfohlen; je nach klinischer Situation ist gegebenenfalls eine kürzere Therapie möglich.

Fosfomycin (ein Phosphonsäurederivat) weist niedrige Resistenzraten (sensible Isolate: E. coli 99 %, P. mirabilis 88 %, K. pneumoniae 87 %; eigene Daten Labor 28, ambulanter Bereich, 2018) und eine geringe Rate an Nebenwirkungen auf. Kontraindikationen stellen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie die orale Gabe bei Mädchen unter 12 Jahren dar.

Bei z. T. schwerwiegenden Nebenwirkungen (Aplastische Anämie, Lungenfibrose, Polyneuropathie) erweisen sich die Resistenzraten für Nitrofurantoin (ein Nitrofuran) als sehr niedrig (sensible Isolate: E. coli 99 %, Klebsiella spp. 94 %, S. saprophyticus 100 %; eigene Daten Labor 28, ambulanter Bereich, 2018).

Vor sowie unter Therapie sind regelmäßige Blutbild-, Leber- und Nierenwertkontrollen indiziert, um mögliche Organbeeinträchtigungen im Rahmen der Therapie frühzeitig zu erkennen. Gelegentliches Auftreten verschiedener Lungenreaktionen, u. a. Lungenfibrose, sowie einer Polyneuropathie sind in der Regel nur bei Langzeittherapie (> 6 Monate) zu erwarten. Bei Patienten mit Nieren-, Leberinsuffizienz, Polyneuropathie sowie in der Schwangerschaft und Stillzeit stellt Nitrofurantoin eine Kontraindikation dar. Weiter darf Nitrofurantoin bei Früh- und Neugeborenen (bis Ende des dritten Lebensmonats) und Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel wegen der Gefahr einer hämolytischen Anämie nicht verabreicht werden.

Nitroxolin (ein Hydroxychinolin-Derivat) hat antibakterielle und antimykotische Eigenschaften und wirkt als Chelatbildner für zweiwertige Kationen vorwiegend bakteriostatisch. Es wird nach oraler Aufnahme im Darm fast vollständig aufgenommen und vorwiegend renal eliminiert. Seit über 50 Jahren in Deutschland für die unkomplizierte Zystitis zugelassen, wurde es 2017 bei fortbestehend geringen Resistenzraten in die entsprechende S3-Leitlinie aufgenommen. E. coli sowie Proteus spp. sind in der Regel empfindlich gegenüber Nitroxolin. Bei K. pneumoniae und S. saprophyticus wird über erworbene Resistenzen berichtet.

Vom Europäischen Antibiotika-Sensitivitäts-Test-Komitee (EUCAST) werden bisher nur Minimale Hemmkonzentrationen (MHK) für E. coli angegeben, sodass nur für diesen Erreger eine Empfindlichkeitsprüfung erfolgen kann. Kontraindikationen bestehen bei schwerer Leber- oder Nierenschädigung, Überempfindlichkeit gegenüber Erdnuss und Soja sowie Schwangerschaft und Stillzeit. Es sei erwähnt, dass es unter Therapie zu einer Gelbfärbung des Urins sowie durch geringfügige Ausscheidung der Wirksubstanz mit dem Schweiß zu einer unbedenklichen, vorübergehenden Gelbfärbung der Haut, den Haaren und Nägeln kommen kann.

 

Pivmecillinam (ein Betalaktamantibiotikum) wirkt bakterizid über Inhibition der Zellwandsynthese. Es bindet jedoch an ein anderes Penicillin-bindendes Protein als andere Penicilline oder Cephalosporine, wodurch es zu einer geringeren Rate an Kreuzresistenzen kommt. Bei einer oralen Bioverfügbarkeit von 60–80 % wird es überwiegend renal ausgeschieden. Es zeigt eine gute Wirksamkeit gegen E. coli, Proteus spp. sowie Klebsiella spp.; Enterokokken sowie S. saprophyticus sind dagegen intrinsisch resistent. Kontraindikationen stellen Penicillinallergie, bekannter Carnithin-Mangel, obstruktive Veränderungen des Magen-Darm-Traktes sowie Porphyrie dar. Bei Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Pivmecillinam kann auch in der Schwangerschaft eingesetzt werden sowie bei Kindern ab dem 6. Lebensjahr.

Zusammenfassend stehen mit Fosfomycin, Nitroxolin und Pivmecillinam mehrere Antibiotika mit gutem Wirkungs-/Nebenwirkungsprofil zur empirischen antibiotischen Therapie der unkomplizierten Zystitis zur Auswahl. Die Entscheidung über eine antibiotische Therapie bei relativ hohen Spontanheilungsraten der unkomplizierten Zystitis bei prämenopausalen Frauen sollte partizipativ zwischen Arzt und Patient erfolgen. Das Ziel, eine weitere Resistenzbildung zu vermeiden, sollte neben der Wirksamkeit die Auswahl des Antibiotikums ebenfalls beeinflussen.

 


Literatur

  1. Butler CB et al. Br J Gen Pract 2015; 65(639): 7027.
  2. Naber KG et al. Eur. Urol. 2008;54:164-78.
  3. Klingeberg A et al. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 494-500. DOI: 10.3238/arztebl.2018.0494
  4. Interdisziplinäre S2 Leitlinie Harnwegsinfektionen. AWMF Registernummer: 043/044, www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/043-044l_S3_Harnwegsinfektionen_2017-05.pdf
  5. Brennen beim Wasserlassen, S3-Leitlinie und Anwenderversion der S3-Leitlinie Harnwegsinfektionen, AWMF-Registernummer: 053-001, www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/053-001l_S3_Brennen_beim_Wasserlassen_2018-09.pdf