Pharmakogenetik – Der aktuelle Stand Teil 3: Weitere pharmakogenetische Ansätze

 

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Dr. med. Athanasios Vergopoulos

HLA-Allelstatus als pharmakogenetischer Prädiktor

HLA-B*57:01 wurde in Teil 1 dieses Artikels behandelt (Labor 28-Magazin # 61, Dezember 2019). Träger des HLA-A*31:01-Allels (Prävalenz 2–5 % unter Nordeuropäern) haben ein deutlich erhöhtes Risiko für Carbamazepin-induzierte Hypersensitivitätsreaktionen. In der Fachinformation wird deshalb vor Verschreibung von Carbamazepin die entsprechende Genotypisierung empfohlen.

 

Für Patienten asiatischer Herkunft ist zudem der Ausschluss des HLA-B*15:02 wichtig, da dieses mit schweren teils letal verlaufenden dermatologischen Nebenwirkungen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse) assoziiert ist. Gleiches gilt für Phenytoin. Ein gesteigertes Risiko für toxische epidermale Nekrolyse wurde auch bei HLA-B*58:01-Allelträgern unter der Therapie mit Allopurinol beobachtet.

 

Weitere pharmakogenetische Beispiele

 

Ein weiteres Beispiel einer genetisch bedingt veränderten Arzneimittelwirkung sind Varianten der Plasmacholinesterase, die über das Gen BCHE kodiert werden und zu einer prolongierten Muskelrelaxation nach Succinylcholin-Gabe führen. Der sogenannte Dibucaintest kann durchgeführt werden, um atypische Varianten in Form der Aktivitätsminderung nachzuweisen. Die routinemäßige Anwendung pharmakogenetischer Tests ist bis heute jedoch nur bei familiärer Disposition für die Maligne Hyperthermie zu empfehlen.

 

Bei der Malignen Hyperthermie (MH) handelt es sich um eine pharmakogenetisch bedingte Ca2+-Regulationsstörung der Skelettmuskulatur. Bei genetisch prädisponierten Personen kann die Gabe volatiler Anästhetika (Flurane) sowie depolarisierender Muskelrelaxantien (z. B. Suxamethason) zu einer potenziell lebensbedrohlichen hypermetabolischen Stoffwechselentgleisung führen.

Die molekulargenetische Untersuchung ist neben dem Muskelkontraktionstest ein wichtiger Bestandteil der Diagnostik. Mutationen im Ryanodinrezeptor 1 (RYR1) sowie im Dihydropyridin-Rezeptor (CACNA1S) sind mit einer Prädisposition für MH assoziiert. Obwohl die Assoziation zwischen Mutationen im mitochondrialen Genom und der Aminoglykosid-induzierten Ototoxizität seit vielen Jahren belegt ist, hat sich ein generelles Screening auf diese Polymorphismen im klinischen Alltag bislang nicht etabliert.

Pharmakogenetik in der Praxis

Die „Guideline on good pharmacogenomics practice“ (Europäische Arzneimittel-Agentur [EMA] 2018) umfasst die Grundsätze zur Verwendung genomischer Biomarker bei der Arzneimittelentwicklung. Durch das zunehmende Verständnis darüber, wie sich interindividuelle genetische Varianten auf die Antwort auf Arzneimittel auswirken, besteht jetzt die Möglichkeit, die genomischen Informationen als Grundlage für ein geschätztes individuelles Ansprechen auf die medikamentöse Behandlung heranzuziehen. Dies führt zu einem Übergang von einer bevölkerungsbezogenen Verordnung mit einer üblichen allgemeinen Dosierung (one-size-fits-all dosing) zu einer personalisierten Behandlung.

Die Identifizierung der genomischen Variabilität zur Erklärung oder Vorhersage der Reaktion eines Patienten auf ein bestimmtes Arzneimittel hat sich hauptsächlich auf die Variation der Gene konzentriert, die für Arzneimittelmetabolisierungsenzyme, Arzneimitteltransporter und Arzneimittelzielmoleküle (drug targets) codieren. Es werden in der Regel ultraschnelle (ultra-rapid, UM), ausgeprägte (extensive, EM), intermediäre (IM) und langsame (poor, PM) Metabolisierer unterschieden. Die pharmakogenetische Diagnostik kann in folgenden Situationen erwogen werden:

 

  • Das Arzneimittel hat eine enge therapeutische Breite
  • Durch TDM wurden unerwartet hohe oder niedrige Plasmakonzentrationen bei klinisch üblichen Dosen gefunden
  • Das Arzneimittel oder sein Metabolit wird bevorzugt durch ein Enzym mit bekannten genetischen Polymorphismen abgebaut. Der Genotyp ist mit der Wirkung des Medikaments verbunden. Es bestehen funktionell bedeutsame Risiko-erhöhende Genpolymorphismen, dass das Arzneimittel bei PM zu hoch (Gefahr einer Intoxikation) und bei UM zu niedrig (Nichtansprechen) dosiert wird.
  • Bei Polymedikation und Verdacht auf Medikamenten-Wechselwirkungen
  • Bei Verdacht auf oder zum Ausschluss von mangelnder Compliance

 

Bei der Durchführung der pharmakogenetischen Untersuchungen sowie eventuell für die Erstellung eines pharmakogenetischen Ausweises ist es (die Extraktion hochwertiger genomischer DNA vorausgesetzt) wichtig zu entscheiden, wie viele und welche Polymorphismen der einzelnen zu untersuchenden Gene analysiert werden sollen.

Eine wichtige Rolle bei der Auswahl der zu untersuchenden genetischen Varianten spielt auch die ethnische Herkunft der Patienten. Voraussetzung ist ein gut belegtes Genotyp/Phänotyp-Verhältnis, d. h. der Genotyp muss einen relevanten Einfluss auf den Phänotyp bzw. das Therapieergebnis (Ansprechen, unerwünschte Wirkungen) haben (kausale, funktionell relevante Sequenzveränderungen). Es ist wichtig, dass die durchgeführten Analysen und untersuchten Genbereiche bzw. Allele ausgewiesen werden. Die betroffenen Substrate, alternative Metabolisierungswege und Wechselwirkungen bei Polytherapie, sowie Hinweise auf Möglichkeiten der Überwachung des Therapieverlaufs sollten je nach Fragestellung erwähnt werden.

Die Pharmakogenetik ist ein komplexes Gebiet und steht in der Zukunft vor erheblichen Herausforderungen. Einschränkungen bei der Umsetzung der Pharmakogenetik in die Praxis sind:

 

  • eine nicht immer ausreichende Sensitivität (viele Mutationsereignisse, mehrere beteiligte Gene und Faktoren, die den Phänotyp mitbestimmen und die durch die „targeted“ Genotypisierung nicht berücksichtigt werden können) und Spezifität (weitere Faktoren, die erforderlich sind für die Manifestation des Phänotyps bei positivem Befund, variable Penetranz) des genetischen Tests
  • teilweise fehlende Kenntnis über die Bedeutung der Testergebnisse für die klinische Praxis. Eine wesentliche Voraussetzung für die praktische Anwendung der Pharmakogenetik ist, dass Leitlinien entwickelt werden, die aufzeigen, welche therapeutischen Konsequenzen sich aus bestimmten Genotypen ergeben.
  • das Fehlen großer prospektiver randomisierter Studien, die nachweisen, dass eine Genotyp-gesteuerte Behandlung klinisch valide und kosteneffizient ist.

 

Kostensteigerungen aufgrund der intensivierten Diagnostik stehen Kostensenkungen durch Anwendung von effektiveren Therapieformen sowie durch Vermeidung von Nebenwirkungen und unnötigen Behandlungen gegenüber. In diesem Sinne werden gegenwärtig laufende Studien weitere Informationen zum Nutzen der auf Pharmakogenetik basierten Pharmakotherapie liefern.

Einer informierten schriftlichen Patienteneinwilligung zur pharmakogenetischen Untersuchung kommt große Bedeutung zu. Im Rahmen der ärztlichen Aufklärung und Beratung sind dem Patienten die Konsequenzen und therapeutische Möglichkeiten in Abhängigkeit vom Untersuchungsergebnis darzustellen

und anzubieten. Von diagnostisch tätigen und behandelnden Ärzten würde dann erwartet, die Patienten bei der Entscheidungsfindung, etwa für oder gegen eine Therapie im Rahmen der personalisierten Medizin, fachkundig zu unterstützen.

Es wird jetzt erwartet, dass genetische Konstellationen, die in bestimmten genetischen Subpopulationen zu unterschiedlichen Ergebnissen (outcome) führen, vor der Registrierung des Arzneimittels berücksichtigt werden. Ein Kennzeichnungstext (labeling), der sich auf entsprechende Genotyptests bezieht, kann entweder nur Informationszwecken dienen, empfohlen werden oder obligatorisch sein. Dies hängt von den verfügbaren Daten und den erwarteten Auswirkungen auf Wirksamkeit und Sicherheit ab.

Wenn eine Dosistitration nicht zufriedenstellend oder durchführbar ist und sich die in der genetischen Subpopulation erzielte Exposition nicht als wirksam oder sicher erwiesen hat, sollte der Genotyp vor Therapiebeginn durch eine validierte Methode bestimmt und ggf. eine Dosisanpassung empfohlen werden. Wenn es nicht möglich ist, angemessene Dosen zu verabreichen, sollte eine Kontraindikation in Betracht gezogen werden, die sich nach der betroffenen Population richtet. In jedem Fall sollten Anstrengungen unternommen werden, um dem verschreibenden Arzt oder Patienten eindeutige Informationen und Empfehlungen zum Arzneimittelgebrauch bereitzustellen (EMA 2012).

Mittlerweile haben viele Arzneimittelhersteller Informationen zu relevanten Stoffwechselwegen sowie pharmakogenetische Hinweise in die Fachinformationen aufgenommen. Es wird zugleich angestrebt, parallel einen pharmakogenetischen Test zu entwickeln. Bei der Zulassung eines Arzneimittels gilt es noch zu beachten, dass der pharmakogenetische Test vor oder zeitgleich mit dem Arzneimittel als in-vitro-Diagnostikum zugelassen werden muss (Companion Diagnostics). Hierzu gibt es bereits etliche Beispiele (Abacavir und HLA-B*57:01, Eliglustat und CYP2D6, Ivacaftor und G551D-Mutation im CFTR-Gen, Thiopurine und TPMT, 5-Florouracil und DPD, zahlreiche onkologische Arzneistoffe und EFGR/KRAS/BRAF). Nach Zulassung des pharmakogenetischen Tests und des Arzneimittels ist bei jedem Patienten vor erstmaliger Anwendung die pharmakogenetische Analyse durchzuführen. Somit wird die sichere und wirksame Anwendung eines Medikamentes gewährleistet und die Therapieeffizienz optimal gestaltet.

Personalisierte Medizin entwickelt sich in einem komplexen und dynamischen Umfeld. Der aktive Umgang mit Gesundheitsdaten und -informationen macht den Schutz von sensiblen Patientendaten und Persönlichkeitsrechten wichtiger als je zuvor. Patienten, Ärzte, Leistungserbringer, Kostenträger, Forschungseinrichtungen sowie die pharmazeutische und medizintechnische Industrie sind wichtige Akteure in dieser Entwicklung. Die zunehmende und immer differenziertere Erfassung von Biomarkern und die informationstechnisch gestützte Auswertung großer Mengen an Patientendaten entwickelt sich zur zentralen Herausforderung der kommenden Jahre, während das Thema IT- und Datensicherheit noch mehr in den Mittelpunkt rückt.

 


Literatur

  1. Pharmakogenetik und therapeutisches Drug Monitoring, Hanns-Georg Klein, Ekkehard Haen, De Gruyter 2018
  2. Richtlinie der Gendiagnostik-Kommission (GEKO) für die Beurteilung genetischer Eigenschaften hinsichtlich ihrer Bedeutung für die Wirkung eines Arzneimittels bei einer Behandlung gemäß §23 Abs. 2 Nr 1b GenDG. Bundesgesundheitsbl. 2017, 60:472-475
  3. Guideline on good pharmacogenomics practice, European Medicines Agency 2018
  4. Guideline on the use of pharmacogenetics methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal products, European Medicines Agency, 2012
  5. Pharmacogenomics knowledge base (PharmGKB), www.pharmgkb.org
  6. Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling with Labeling Text, https://www.fda.gov/media/124784/download
  7. www.fda.gov/drugs/science-research-drugs/table-pharmacogenomic-biomarkers-drug-labeling