Hämoglobin E – Strukturvariante mit β-Thalassämiecharakter 

 

Hämoglobinopathien zählen weltweit zu den häufigsten Erbkrankheiten. Bei diesen werden üblicherweise die qualitativen Hämoglobinstrukturvarianten und die quantitativen Thalassämien unterschieden. Bei den Strukturvarianten liegen Hämoglobine mit veränderten Eigenschaften vor. 

Dr. med. Lukas Wagner

Die sicherlich bekannteste Strukturvariante ist das Hämoglobin S (HbS), das im homozygoten Zustand zur Sichelzellkrankheit führt (siehe Labor 28-Zeitschrift Nr. 51, 12/2016). Bei den Thalassämien entsteht kein neuartiges Hämoglobin – die Synthese der physiologischen Hämoglobine ist aber mitunter deutlich beeinträchtigt. Die Thalassämien werden je nach betroffener Kette in α- und β-Thalassämien unterschieden (siehe Labor 28-Zeitschrift, Nr. 53, 03/2017). Es sei kurz daran erinnert, dass das beim Erwachsenen dominierende Hämoglobin A (HbA) aus einem Tetramer aus je zwei α- und zwei β-Ketten besteht (α2β2).

Hämoglobin E (HbE, α2βE2) ist die vermutlich weltweit häufigste humane Hb-Strukturanomalie. Sie ist vor allem im ostasiatischen Raum weit verbreitet. In bestimmten Regionen Indochinas sind mehr als die Hälfte der Bewohner Merkmalsträger. Durch die Migration zählt HbE aber auch in Deutschland zu den häufigsten Strukturanomalien und ist nach HbS die am häufigsten im Labor 28 nachgewiesene Strukturvariante.

Die Mutation, die zum Hämoglobin E führt, liegt auf dem β-Globingen (HBB-Gen). Die Punktmutation (HBB: c.79G>A, βE-Allel) führt nicht nur zu einem Austausch von Glutaminsäure gegen Lysin an Peptidposition 27 (p.Glu27Lys), sondern es entsteht auch eine sog. kryptische Spleißstelle. Dies führt zu einer geänderten Prozessierung der βE-prä-mRNA und letztlich zu einer verminderten Synthese der varianten βE-Kette. Eine verminderte Synthese der β-Globinkette ist das Charakteristikum der β-Thalassämien, sodass das βE-Allel auch Eigenschaften eines milden β-Thalassämieallels (β+) aufweist.

HbE weist durch eine gestörte Affinität des βE-Globins zur α-Globinkette eine oxidative Instabilität auf. Daher kann es bei Patienten unter oxidativem Stress zu einer meist milden Hämolyse kommen. Diese oxidative Instabilität verleiht einen relativen Schutz gegenüber der Malaria und führte dazu, dass sich die Variante in Südostasien herausselektierte.

Trotz der oxidativen Sensibilität führt HbE erfreulicherweise jedoch selten zu schwerwiegenden klinischen Konsequenzen. Eine reine HbE-Homozygotie ist klinisch meistens inapparent. Laborchemisch imponiert durch die verminderte βE-Kettensynthese bei der HbE-Heterozygotie und stärker bei der -Homozygotie ein der β-Thalassämia minor-ähnliches Bild mit bisweilen leichter Anämie bei Hypochromasie, Mikrozytose, konsekutiver Erythrozytose und Targetzellen (Schießscheibenzellen). Nachweismethode der Wahl ist die Hämoglobinelektrophorese.

Bei der HbE-Heterozygotie bestehen üblicherweise 30–45 % des Gesamthämoglobins aus HbE (siehe Abb. 1). Bei homozygotem Vorliegen von HbE fehlt HbA komplett, da kein physiologisches β-Globin produziert wird. Daher besteht bei diesen Patienten das Hämoglobin zu ca. 95 % aus HbE (siehe Abb. 2). Ein jeweils verminderter Anteil an HbE kann auf einen zeitgleich vorliegenden Eisenmangel oder eine zusätzliche α-Thalassämie hinweisen.

In Kombination mit anderen Hämoglobinopathien kann jedoch das Vorliegen von HbE klinisch relevante Krankheitsbilder verursachen. Aufgrund der hohen weltweiten Prävalenz von Hämoglobinopathien sind diese Kombinationen keine Seltenheit und zeigen durch die zahlreichen Kombinationsmöglichkeiten ein breites klinisches Bild.

Die Vielzahl an möglichen Kombinationen würde den Umfang dieses Artikels sprengen. Ein Verdacht auf eine solche Kombinationsform ergibt sich häufig aus der Zusammenschau der Klinik des Patienten (z. B. Verschlusskrisen), den Blutbildparametern sowie den Ergebnissen der Hb-Elektrophorese (siehe Diagnostischer Pfad Nr. 28 von Labor 28, V. a. Hämoglobinopathie).

Kurz seien die beiden häufigsten klinisch-relevanten Kombinationsformen genannt: Die compound-heterozygote Kombination aus HbE und β-Thalassämien (HbE-β-Thalassämie) kann dem klinischen Erscheinungsbild einer β–Thalassämia intermedia oder sogar major entsprechen. Das simultane Vorliegen von HbE und HbS führt zur sog. HbSE-Krankheit, die sich klinisch wie eine deutlich abgeschwächte Sichelzellkrankheit präsentiert. Aber auch bei der HbSE-Krankheit sind gefäßokklusive Ereignisse beschrieben. Bei obigen Kombinationsformen finden sich jeweils charakteristisch-wegweisende Veränderungen in der Hb-Elektrophorese (siehe Abb. 3).

2006 Pic 04A

Abbildung 1: Kapillarelektrophorese bei HbE-Heterozygotie

2006 Pic 04B

Abbildung 2: Kapillarelektrophorese bei HbE-Homozygotie

2006 Pic 04C

Abbildung 3: Kapillarelektrophorese bei HbSE-Krankheit


Literatur

  1. E. Kleihauer unter Mitarbeit von E. Kohne und A. E. Kulozik.: Anomale Hämoglobine und Thalassämiesyndrome: Grundlagen und Klinik. Ecomed, Landsberg 1996
  2. S. Fucharoen, D. J. Weatherall: The Hemoglobin E Thalassemias. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. Band 2, Nr. 8, 1. August 2012
  3. H. H. M. Knox-Macaulay, M. M. Ahmed, D. Gravell, S. Al-Kindi, A. Ganesh: Sickle cell-haemoglobin E (HbSE) compound heterozygosity: a clinical and haematological study. International Journal of Laboratory Hematology. Band 29, Nr. 4, August 2007