Pharmakogenetik – Der aktuelle Stand (Teil 2): Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme 

 

Die im Jahr 2016 von der Gendiagnostik-Kommission (GEKO) veröffentlichte Richtlinie befasst sich mit der Beurteilung genetischer Eigenschaften des Menschen in Hinblick auf die Anwendung von Arzneimitteln. Laut der Richtlinie werden die pharmakogenetischen Eigenschaften folgenden Bedeutungsstufen zugeordnet: 1. sehr hohe Bedeutung, 2. hohe Bedeutung und 3. moderate oder geringe Bedeutung. Beispiele mit laut GEKO hoher pharmakogenetischer Bedeutung betreffen u. a. die genetischen Eigenschaften der Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme, die zum Teil bei der interindividuell unterschiedlichen Metabolisierung von Antidepressiva und Antipsychotika eine Rolle spielen.

DR. MED. ATHANASIOS VERGOPOULOS

Die Verstoffwechslung von vielen Psychopharmaka wird unter anderem durch genetische Faktoren beeinflusst und resultiert analog in einem verminderten oder beschleunigten Abbau. Der Einfluss genetischer Varianten auf die Aktivität der Enzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 ist mittlerweile gut charakterisiert. Die Feststellung einer genetischen Variante durch eine pharmakogenetische Untersuchung könnte das Risiko einer Über- bzw. Unterdosierung von vornherein vermeiden.

Hier existieren für verschiedene Wirkstoffe (Antipsychotika und Antidepressiva, insbesondere Trizyklika und SSRIs) bereits am Metabolisierertyp orientierte Dosisempfehlungen des US-amerikanischen PharmGKB Netzwerkes Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium – CPIC (Pharmacogenomics knowledge base, www.pharmgkb.org) und der Royal Dutch Association for the Advancement of Pharmacy, Pharmacogenetics Working Group – DPWG. Für andere Enzyme ist nicht hinreichend geklärt, inwieweit der Genotyp Einfluss auf den Spiegel einzelner Medikamente hat (z. B. CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5). Die Evidenzlage ist für diese Enzym-Gene nicht überzeugend genug, als dass davon Empfehlungen für die stratifizierte Dosierung abgeleitet werden können.

Die aktuelle Datenlage zur Individualisierung der Psychopharmaka-Therapie auf Basis der CYP2D6- und CYP2C19-Genotypen wurde maßgeblich von Prof. Julia Stingl (geb. Kirchheiner) mitgestaltet, die bereits 2001 Dosierungsanpassungen für eine ganze Reihe von Antidepressiva und Antipsychotika publizierte.

Das Transportprotein P-Glykoprotein (P-gp) vermittelt den Transport von Substanzen aus der Zelle und ist an zahlreichen physiologischen Barrieren exprimiert. Im Darm kontrolliert P-gp die Resorption von oral verabreichten Medikamenten und ist an deren biliärer und renaler Ausscheidung beteiligt. Zudem kommt der Transporter als Bestandteil der Blut-Hirn-Schranke vor und schützt das Gehirn vor toxischen Substanzen. Für den Polymorphismus c.3435C >T im für P-gp codierenden ABCB1 (MDR1)-Gen wurde gezeigt, dass er einen Einfluss auf die Expression des Transportmoleküls P-gp hat.

Die klinische Relevanz wurde an verschiedenen P-gp-Substraten einschließlich Antidepressiva (Amitriptylin, Citalopram, Paroxetin, Venlafaxin) untersucht. Homozygotie für das T-Allel war mit einer verminderten P-gp-Aktivität und einer verstärkten Arzneistoffaufnahme sowie einem besseren Therapieansprechen assoziiert. Die Ergebnisse waren jedoch teilweise widersprüchlich, so dass derzeit eine therapeutische Konsequenz aus dem ABCB1-Genotyp nicht ableitbar ist.

In der Pharmakodynamik der Psychopharmaka gibt es derzeit vielversprechende Ansätze. Die beste Evidenz (Metaanalysen) für die Prädiktion des Therapieerfolgs und unerwünschter Arzneimittelwirkungen für Antidepressiva bzw. Neuroleptika gibt es für die Gene, die codierend für die Dopaminrezeptoren, den Serotoninrezeptor 5-HT2A, den Serotonintransporter 5-HTT sowie für das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT) sind.

Das Vorgehen zur Individualisierung der Psychopharmakatherapie kann wie folgt dargestellt werden: Nach Erreichen des Steady State wird im Talspiegel Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) durchgeführt. Das TDM umfasst nicht nur die Konzentration des Wirkstoffs, sondern auch seines Hauptmetaboliten. Ergibt sich hieraus eine auffällige Metabolic Ratio, werden zunächst Artefakte, wie ein falscher Blutentnahmezeitpunkt oder eine Non-Compliance ausgeschlossen. Bleiben all diese Abklärungen unauffällig, so ist die Indikation für eine pharmakogenetische Untersuchung gegeben. Weist die Genotypisierung einen entsprechend langsamen (poor, PM) bzw. ultraschnellen (ultra-rapid, UM) Metabolisierungsstatus nach, kann anhand der verfügbaren Leitlinien die Dosis des Arzneistoffs angepasst oder ein alternatives Medikament ausgewählt werden.

Für andere Medikamente, wie z. B. Metoprolol, sind Genvarianten der Cytochrom-Enzyme (CYP2D6) von geringerer Bedeutung. Ein klinischer Nutzen der pharmakogenetischen Untersuchung, z. B. für die Behandlung der Hypertonie oder Herzinsuffizienz ist zwar nicht nachgewiesen, die Feststellung dieser pharmakogenetischen Eigenschaften kann jedoch im Einzelfall zur Klärung unerwünschter Wirkungen beitragen. Für die Antiarrhythmika Propafenon und Flecainid gibt es Hinweise auf stark unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften in Abhängigkeit vom CYP2D6-Genotyp, eine Evaluierung der Dosisanpassung basierend auf dem Patientengenotyp in prospektiven Studien steht jedoch noch aus.

Weitere pharmakogenetische Cytochrom P450-Ansätze

 

Tamoxifen und CYP2D6: Seit wenigen Jahren lautet die Hypothese, dass der CYP2D6-Genotyp auf die Wirksamkeit von Tamoxifen einen Einfluss hat. Patientinnen mit herabgesetzter CYP2D6-Aktivität zeigen ein schlechteres Ansprechen auf Tamoxifen (Prodrug), da zu wenig aktiver Metabolit (Endoxifen) gebildet wird. Verschiedene Studien haben eine höhere Gesamtsterblichkeit bei Patientinnen mit eingeschränkter CYP2D6-Aktivität gezeigt. Es gibt allerdings auch gegensätzliche Ergebnisse, die berichten, dass es keinen Zusammenhang zwischen dem CYP2D6-Genotyp und dem Gesamtüberleben gibt.

Die ersten vielversprechenden Ergebnisse haben sich nicht bestätigt, sodass sich eine allgemeine Genotypisierungsempfehlung vor Behandlungsbeginn bei postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs nicht durchgesetzt hat.

Die U. S. Food and Drug Administration (FDA) und das Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety (CPNDS) haben inzwischen die genetische Testung von Patientinnen vor dem Einsatz von Tamoxifen empfohlen. In Europa ist man hier deutlich zurückhaltender. Die DPWG und das CPIC empfehlen postmenopausalen Frauen mit einem PM- oder IM-Genotyp die alternative Anwendung von Aromatasehemmern. Sollte bei IM-Patientinnen eine Tamoxifen-Therapie durchgeführt werden, wird empfohlen die gleichzeitige Gabe starker CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Paroxetin, Fluoxetin) zu vermeiden. Mit höheren Tamoxifendosen konnten die Endoxifen-Plasmakonzentrationen erhöht werden. Ob Dosisanpassungen anhand des Genotyps die Prognose von Brustkrebspatientinnen verbessern kann, muss in prospektiven Studien geklärt werden.

Opioide und CYP2D6: Opioide wie Codein und Tramadol werden erst über CYP2D6 in die aktiven Metaboliten Morphin und O-Demethyltramadol umgewandelt. Patienten mit einem Ultra-rapid-Metaboliser-Genotyp haben ein erhöhtes Risiko für opiattypische Nebenwirkungen und Überdosierung (wie Atemdepression) und profitieren von einer Dosisreduktion, da erst durch CYP2D6 der aktive Metabolit gebildet wird. Bei PM und UM wird vom CPIC, DPWG und CPNDS eine alternative Therapie wegen fehlender Wirkung bzw. Toxizität empfohlen.

Eliglustat und CYP2D6: Eliglustat wird in der Therapie des Morbus Gaucher eingesetzt. Die Substanz wird in der Leber über Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert und inaktiviert. Die vergleichsweise geringe therapeutische Breite macht eine Dosisanpassung entsprechend der individuellen Metabolisierungs-Geschwindigkeit notwendig. Die Plasmakonzentrationen sind wesentlich von der CYP2D6-Aktivität abhängig (auch von CYP3A). Gemäß dem Zulassungstext in der Fachinformation ist Eliglustat nur für Patienten mit M. Gaucher zugelassen, die in Bezug auf CYP2D6 langsame, intermediäre oder extensive Metabolisierer sind. Für sehr schnelle Metabolisierer ist es nicht zugelassen. Analog wird die Dosierung nach dem CYP2D6 festgelegt. IM oder EM dürfen nicht gleichzeitig einen starken oder mäßig starken CYP2D6- oder CYP3A-Inhibitor einnehmen; langsame Metabolisierer dürfen keinen starken (z. B. Clarithromycin, Itraconazol) oder mäßig starken CYP3A-Inhibitor (z. B. Erythromycin, Fluconazol) einnehmen. Die Forderung einer Genotypisierung als Voraussetzung für die Anwendung einer Medikation ist ein absolutes Novum im deutschen Gesundheitssystem.

CYP2C19: Weitere Substrate von CYP2C19 sind außer den Psychopharmaka (z. B. Amitriptylin, Venlafaxin, Sertralin) der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel und die Protonenpumpen-Inhibitoren. Die genetische Untersuchung des CYP2C19-Gens hat in den letzten Jahren im Rahmen der Therapie mit Clopidogrel an Bedeutung gewonnen. CYP2C19 vermittelt die Prodrug-Aktivierung des Wirkstoffs. Eine herabgesetzte Aktivität kann zu niedrigen Spiegeln des aktiven Metaboliten führen. Eine Dosisindividualisierung basierend auf dem CYP2C19-Metabolisiererstatus erscheint sinnvoll, prospektive Studien existierenjedoch noch nicht.

CYP2C9: Das Enzym CYP2C9 ist für den Metabolismus von verschiedenen Medikamenten verantwortlich, darunter Cumarinderivate, Antiepileptika (Phenytoin), NSARs (Celecoxib, Piroxicam) und Antidiabetika (Glibenclamid, Glimepirid). CYP2C9 ist am Abbau von Cumarinderivaten wie Warfarin und Phenprocoumon beteiligt. Die Fachinformation für Phenprocoumon enthält derzeit Hinweise zur Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen, die die CYP2C9-Aktivität betreffen. Informationen zum Einfluss des Genotyps sind jedoch nicht aufgenommen.

Für Warfarin und Phenprocoumon wurden Dosierungsalgorithmen entwickelt, welche genetische Informationen (CYP2C9- und VCORC1-Varianten), Umgebungsfaktoren (Komedikation, Diät) und demographische Faktoren (Alter, Geschlecht, Ethnizität) berücksichtigen. Es bleiben Verfeinerungen der Algorithmen und weitere Studienanalysen abzuwarten, ehe zu einer routinemäßigen Genotyp-unterstützten Vitamin K Antagonisten-Therapieeinstellung geraten werden kann.

Teil 3 dieses Artikels lesen Sie in der folgenden Ausgabe des Magazins von Labor 28.