Pharmakogenetik – Der aktuelle Stand (Teil 1) Richtlinie der Gendiagnostik-Kommission (GEKO)

 

Das therapeutische Ansprechen eines Patienten auf eine medikamentöse Therapie  und das Nebenwirkungsprofil eines Arzneimittels werden im Wesentlichen durch seine  pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften bestimmt, die wiederum  durch eine Reihe verschiedener Faktoren wie beispielsweise Alter, Geschlecht,  zugrundeliegende Erkrankungen, Leber- und Nierenfunktion, Komedikation und sogar Schwangerschaft sowie Lebensstil beeinflusst werden. Dabei wird der genetischen  Prädisposition eines Individuums eine zunehmend wichtige Rolle für das Wirksamkeits-  und Nebenwirkungsprofil eines Arzneimittels zugeschrieben.

DR. MED.  ATHANASIOS VERGOPOULOS

Etwa 30–50 % aller klinisch verwendeten Medikamente werden durch funktionell polymorphe Enzyme metabolisiert, einschließlich Phase-I-Cytochrom-P450-Enzymen und Phase-II-Enzymen. Die Pharmakogenetik befasst sich mit dem Einfluss der genetischen Variationen auf die Wirksamkeit (bzw. Therapieresistenz) und die Verträglichkeit von Arzneimitteln. Polymorphismen findet man bei vielen Genen, deren Produkte an der Absorption, Biotransformation, der Wirkung am Zielort, dem Abbau und der Ausscheidung von Medikamenten beteiligt sind. 

Aktivitätsvermindernde (loss of function) Mutationen in den für den enzymatischen Medikamentenabbau verantwortlichen Genen haben zur Folge, dass Medikamente nur sehr langsam aus dem Körper eliminiert werden können, wodurch es zu Nebenwirkungen kommen kann. Es werden in der Regel ultra- schnelle (ultra-rapid, UM), ausgeprägte (extensive, EM), intermediäre (IM) und langsame (poor, PM) Metabolisierer unterschieden. So können bei PM unerwartete Nebenwirkungen und Toxizität durch überhöhte Blutspiegel und bei UM fehlendes Ansprechen aufgrund subtherapeutischer Blutspiegel auftreten.

Sogenannte Prodrugs sind inaktive Vorstufen eines Arzneistoffs, die erst durch die Verstoffwechslung aktiviert werden. Beispiele hierfür sind Codein, Tamoxifen oder Clopidogrel, welche durch CYP2D6 bzw. CYP2C19 aktiviert werden. Langsame Metabolisierer sind nicht in der Lage, solche Prodrugs zu pharmakologisch aktiven Metaboliten umzubauen. So kann es zum Wirkverlust der Substanz kommen. 

Somit können Behandlungen mit Medikamenten auf die individuellen Voraussetzungen und Bedürfnisse der Patienten im Sinne einer personalisierten Medizin zugeschnitten werden. Im besten Falle ist im Vorfeld einer pharmakogenetischen Untersuchung bereits durch TDM bekannt, ob der Serumspiegel des Wirkstoffs außerhalb des therapeutischen Bereichs liegt, wobei etwaige nicht genetische Ursachen dafür bereits ausgeschlossen werden konnten. Derzeit kommt die pharmakogenetische Diagnostik vorwiegend im Bereich der Tumortherapie routinemäßig zum Einsatz. Hierbei wird zumeist das Tumormaterial auf Mutationen im drug target des Wirkstoffs untersucht. Auf solche für die Onkologie und Hämatologie spezifische, in Geweben auftretende somatische Mutationen und deren Companion Diagnostics wird nicht ausführlich in diesem Artikel eingegangen.

Bei der Auswahl einer pharmakogenetischen Untersuchung sind die Empfehlungen bzw. die Hinweise der pharmakologischen Fachgesellschaften [z. B. Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), U. S. Food and Drug Administration (FDA)], die Fachinformatio- nen der Medikamente (drug labels) und die pharmako- genetischen Datenbanken mit Richtlinien und Dosierungsempfehlungen anhand des Genotyps, wie z. B. 
 das Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) des US-amerikanischen PharmGKB Netzwerkes (Pharmacogenomics knowledge base, 
 www.pharmgkb.org), die Royal Dutch Association for the advancement of Pharmacy – Pharmacogenetics Working Group (DPWG) und das Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety (CPNDS) zu berücksichtigen. In Deutschland wurden die GEKO-Richtlinie sowie die AGNP-Konsensus-Leitlinie für Therapeutisches Drug-Monitoring in der Psychiatrie unter Berücksichtigung der Pharmakogenetik entwickelt. 

 

GEKO-RICHTLINIE

 

Die im Jahr 2016 von der Gendiagnostik-Kommission veröffentlichte Richtlinie befasst sich mit der Beurteilung genetischer Eigenschaften des Menschen in Hinblick auf die Anwendung von Arzneimitteln. Laut der Richtlinie werden die pharmakogenetischen Eigenschaften folgenden Bedeutungsstufen zugeordnet: 

  1. sehr hohe Bedeutung
  2. hohe Bedeutung und
  3. moderate oder geringe Bedeutung

Von sehr hoher Bedeutung bzw. beispielhaft für die obligate Integration der Pharmakogenetik in therapeutische Entscheidungen ist die Begleitdiagnostik von HLA-B*57:01 bei der Anwendung von Abacavir bei HIVInfektion. Lebensbedrohliche Hautüberempfindlichkeitsreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom) können hierdurch zuverlässig vermieden werden. 

Von sehr großer Relevanz sind ebenfalls bestimmte Mutationen des CFTR-Gens für die Therapie von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) mittels Ivacaftor. Bisher sind mehr als 1.900 verschiedene Mutationen im CFTR-Gen bekannt, die mit der CF zusammenhängen können. Der Arzneistoff Ivacaftor greift sehr spezifisch nur bei einer bestimmten Mutation (Gly551Asp) im CFTR-Gen und ist laut Zulassungsunterlagen der EMA zur Therapie der CF bei Patienten ab sechs Jahren indiziert, die homozygote Träger dieser Mutation sind. 

Als Beispiel von pharmakogenetischen Eigenschaften mit hoher Bedeutung wird das TPMT-Gen genannt. Das Phase-II-Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) ist in der Metabolisierung von Thiopyrinen (z. B. von Azathioprin und 6-Mercaptopurin) involviert. Es gibt eine trimodale Verteilung der TPMT-Aktivität in der kaukasischen Bevölkerung. 88,6 % der Probanden weisen eine hohe TPMT-Enzymaktivität, 11,1 % eine intermediäre Aktivität und 0,3 % keine TPMT-Aktivität auf. Homozygote Träger der nicht aktiven TPMT-Variante (Nichtmetabolisierer) entwickeln bei normaler Dosierung einer Purinanaloga-Therapie regelhaft Leukopenien bis hin zur lebensbedrohlichen Panzytopenie.

Auch für Heterozygote ist das Risiko einer Myelosuppression mit einem damit einhergehenden erhöhten Infektions- und Blutungsrisiko im Vergleich zum Wildtyp deutlich erhöht. Die EMA, das CPIC und die DPWG empfehlen ausdrücklich, den TPMTStatus vor Therapiebeginn zu testen, um die Startdosis anpassen zu können. Die Thiopurin-induzierte Myelotoxizität wird ferner von einer Vielzahl weiterer Faktoren wie Alter, Nierenfunktion und Begleitmedikation beeinflusst. Nur ein Drittel dieser Patienten weist TPMT-Varianten auf. Daher ersetzt die TPMT-Diagnostik nicht die regelmäßige Bestimmung des Blutbildes zur Diagnostik einer Azathioprin- bzw. 6-Mercaptopurin-induzierten Myelotoxizität.

Darüber hinaus erklärt ein prävalentes Risikoallel im NUDT15-Gen einen Großteil der im koreanischen und asiatischen Raum auftretenden Thiopurinassoziierten Leukopenien.

 

WEITERE ZYTOSTATIKA MIT RELEVANTER PHARMAKOGENETIK VON GERINGERER ROLLE 

 

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) und 5-Fluorouracil: Das Enzym ist zu 80 % für die Verstoffwechslung des Chemotherapeutikums 5-Fluorouracil (5-FU) und dessen Prodrugs Capecitabin verantwortlich. Das DPYD-Gen ist polymorph und Gen-Varianten, die zu einer DPD-Defizienz führen, können mit einer schweren bis tödlichen Toxizität (Mukositis, Diarrhö und Leukopenie) einhergehen. Auch wenn die Datenlage noch teilweise widersprüchlich ist, gibt es Empfehlungen von Fachgesellschaften sowie einen Hinweis in der Fachinformation von 5-FU bezüglich einer angepassten Dosierung aufgrund des Genotyps. Eine Genotypangepasste Therapie wird vom CPIC empfohlen. 

UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) und Irinotecan: UGT1A1 ist am Abbau des Chemotherapeutikums Irinotecan beteiligt. Die Enzymaktivität bei Patienten mit kongenitalem UGT1A1-Mangel (Crigler-Najjar-Syndrom, Morbus Meulengracht) ist herabgesetzt. Bei diesen Patienten kann es zu hämatologischen Nebenwirkungen (z. B. Neutropenie) unter moderaten bis hohen Irinotecan-Dosen kommen. Daher sollte eine genaue Überwachung des Blutbildes erfolgen.

Diese Hinweise sind in die Fachinformation aufgenommen. Genotyp-basierte Dosisempfelungen liegen ebenfalls vor. Neben einer Anpassung der Irinotecan-Dosis ist es in einigen Fällen mit neueren Substanzen, wie Cetuximab oder Bevacizumab bzw. mit einer Behandlung mit Kolonie-stimulierenden Faktoren vor dem ersten Chemotherapiezyklus zu kombinieren.

Weitere Beispiele mit laut GEKO hoher pharmakogenetischer Bedeutung betreffen die genetischen Eigenschaften der Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9), die zum Teil bei der interindividuell unterschiedlichen Metabolisierung von Antidepressiva und Antipsychotika eine Rolle spielen. Darauf wird im zweiten Teil dieser Arbeit im nächsten Heft eingegangen. 

Für andere Medikamente, wie z. B. Metoprolol, sind Genvarianten der Cytochrom-Enzyme (CYP2D6) von geringerer Bedeutung. Ein klinischer Nutzen der pharmakogenetischen Untersuchung, z. B. für die Behandlung der Hypertonie oder Herzinsuffizienz ist zwar nicht nachgewiesen, die Feststellung dieser pharmakogenetischen Eigenschaften kann jedoch im Einzelfall zur Klärung unerwünschter Wirkungen beitragen. Für die Antiarrhythmika Propafenon und Flecainid gibt es Hinweise auf stark unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften in Abhängigkeit vom CYP2D6-Genotyp, eine Evaluierung der Dosisanpassung basierend auf dem Patientengenotyp in prospektiven Studien steht jedoch noch aus. 

Als Beispiele mit moderater oder geringer Bedeutung werden von der GEKO Mutationen im SLCO1B1Gen genannt. So weisen homozygote Träger der Variante c.521T>C im organischen Anionentransporter OATP1B1 (SLCO1B1) ein 17-fach erhöhtes Myopathierisiko unter Verabreichung vom 80 mg Simvastatin auf. Die EMA hat dies zum Anlass genommen, in der Zulassung von Simvastatin-haltigen Arzneimitteln auf diese Assoziation und die Existenz von entsprechenden Genotypisierungs-Tests hinzuweisen. Die Fachinformation empfiehlt, wenn möglich eine Genotypisierung in die Therapieplanung einzubeziehen. 

 

Die Teile 2 und 3 dieses Artikels lesen Sie in den  folgenden Ausgaben des Magazins von Labor 28.